翻译及述评丨中南大学湘雅三医院消化内科 田力

1.TB连续筛查的间隔时间和频率？

2.结核菌素皮肤试验（TST）和干扰素释放试验的选择？

3.TST检测的复强（助强）效应是什么？

摘要

背景肿瘤坏死因子-α单克隆抗体可用于治疗免疫调节相关性炎症疾病，而其副作用之一便是存在结核杆菌感染的风险。本研究旨在探究抗TNF-α治疗过程中，连续结核杆菌感染筛查的实用性及敏感性。

方法本研究前瞻性纳入46名接受英夫利昔单抗治疗的炎症性肠病患者，并随访26个月。研究期间，每隔4-6个月对研究对象进行结核杆菌检测，其中包括结核菌素皮肤试验（TST）以及两项不同的干扰素释放试验（QFT-GIT以及T-SPOT.TB）。

结果 全部46名患者中，16名患者至少通过一次检测被确诊为潜在结核感染（latent tuberculosis infection,LTBI）：其中12名患者结核菌素皮肤试验为阳性，7名患者T-SPOT.TB为阳性，2名患者QFT-GIT为阳性。活动期结核感染的患者均被排除。15名患者接受了异烟肼治疗。通过对各项试验的比较，我们发现此筛查具有中等水平的准确性（72%-85%），但是κ值偏低（0.063-0.377）。就人口统计学以及临床特点而言，检测结果转为阳性在男性以及病程偏长的患者当中更为常见。

结论无论是否联合免疫调节剂的治疗，结核杆菌检测转为阳性在接受英夫利昔治疗的炎症性肠病患者中均较常见。对于这类免疫抑制的人群中，经典的结核菌素皮肤试验与现代的干扰素γ释放试验相比，似乎具有更高的敏感性。

ABSTRACT

Background and aims One of the adverse effects of the tumour necrosis factor-α monoclonal antibodies for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases is a higher propensity for tuberculosis development. The aim of this study was to explore the utility and sensitivity of serial tuberculosis screening during anti-TNFα treatment.

Methods A cohort of 46 inflammatory bowel disease patients on infliximab was prospectively recruited and followed for 26 months. During this period of time, a tuberculosis skin test and two different interferon ϒ release assays (QFT-GIT and T-SPOT.TB) were applied with four to six months of interval.

Results Overall, 16 patients were diagnosed with latent tuberculosis infection after having at least one test conversion: 12 patients had a positive tuberculosis skin test, seven patients had a positive T-SPOT.TB and two patients had a positive QFT-GIT. Active tuberculosis was excluded in all; fifteen were treated with isoniazid. A comparison between tests showed a moderate accuracy (72% to 85%) but low kappa values (0.063 to 0.377). Concerning association to demographic and clinical characteristics, test conversion was more common among the male gender and those with a longer disease duration.

Conclusions Tuberculosis tests conversions were common in inflammatory bowel disease patients treated with infliximab, alone or in association with immunomodulators. In these immunosuppressed individuals the classical tuberculosis skin test seems to have a higher sensitivity than the modern tests based on the release of interferonϒ.

文献来源：J Crohns Colitis. 2017. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx080

评述：

对免疫相关性炎症疾病的患者而言，肿瘤坏死因子-α单克隆抗体（抗TNF-α）治疗可以使该类患者的预后及生活质量得以改善。然而，抗TNF-α治疗并不是绝对安全的，风险之一是能增加结核感染。

结核筛查以及对于潜伏结核感染的适当治疗是阻断抗TNF-α治疗中结核杆菌激活的关键，同时也是目前诊治的标准。这些措施使得接受TNF-α治疗患者的结核感染率降低85%以上。

尽管如此，在接受抗TNF-α治疗的患者中结核感染仍屡见不鲜，这可能由于对潜伏结核感染诊断与治疗的失败，或并发新的结核感染。

我们必须强调：对于结核潜伏感染的检测包括TST和ϒ干扰释放试验(IGRAs) 远远不够完美，特别是在免疫抑制的人群中。此外，潜伏结核感染治疗的依从性可能较差，且并发新的感染，特别是在结核病发病率中等或高的国家。

在TNF-α治疗期间进行重复结核筛查似乎是减少这一问题的合理方法，然而，其结核筛查的实用性和最佳方法（需考虑患者既往的检测方法）仍存在争议。评估接受TNF-α治疗患者结核筛查的纵向研究非常有限，同时在TNF-α治疗人群中，对IGRA结果的解释和结核潜伏感染治疗的标准亦尚未建立。

该研究评估了连续TB筛查的实用性，针对正接受英夫利昔治疗的IBD患者，通过TST以及两种基于γ干扰素释放的试验方法进行检测。研究者对46名接受英夫利昔治疗的成年IBD患者进行了长达26个月的随访，其间对患者进行了连续的TST以及两种IGRAs的检测。最初的3个筛查时间点之间间隔4个月，而之后的三个时间点之间间隔6个月。检测结果显示，其中16名患者（34.5%）在整个随访过程中，至少有一次TB筛查结果为阳性。

必须强调的是，除了使用英夫利昔，大部分的患者（72%）接受了联合治疗（激素以及免疫调节类药物），或许对TB筛查的结果会产生一定的影响。该16名患者中的大部分（12名）在最初的转阳检测中为TST阳性，仅有7名患者为TSPOT.TB阳性，2名患者为QFT-GIT阳性。相较于整个随访过程中TB筛查结果始终为阴性的患者，诊断为潜在结核感染的更多为男性以及IBD病史偏长的患者。

研究者推测IBD患者通过长时间的治疗，病情得以稳定，从而改善了其部分的免疫功能，进而导致了LTBI检测结果的转阳。当下对于男性患者检测阳性率更高的原因仍然并不完全明晰。

针对经典的TST检测，有学者认为其仍然具有一定的限制性。其中之一便是所谓的复强（助强）效应，即第一次TST结果阴性者，1-2周复试时则呈现阳性反应。依据这个效应，反复的检测则会增加TST检测阳性的数量。

然而，12名TST转阳的患者当中，11名检测转阳时间点为研究的最初8个月，仅1名患者的转阳点发生于之后的15个月当中。事实上，多项研究认为当两次检测间隔时间超过2个月时，复强效应并不常见，而该研究中TST检测的间隔时间为4-6个月。

另一个可能存在的限制则是针对出生时接受过卡介苗的患者可能出现假阳性的结果。然而需要明确的是在开始接受抗TNF-α治疗前所有的患者至少有一次TST结果为阴性。

另外，也有观点认为就年龄超过30岁的成年人而言，卡介苗注射史对于TST检测结果的影响微乎其微。在该试验中，12名TST阳性患者当中8名患者年龄均超过了30。并且，2016年National Institute for Care and Excellence(NICE)结核指南中指出：14项不同的研究表明卡介苗注射史与TST检测阳性间的相关性缺乏强有力的证据支持。

总而言之，该研究表明接受英夫利昔治疗的IBD患者，无论其是否进行了激素以及免疫调节药物的治疗，该类患者TB检测阳性率仍较高。其中TST检测阳性率最高，其次为T-SPOT.TB以及QFT-GIT：总体上该几种检测方法之间并没有一致性。男性以及病史较长的患者检测结果更倾向于阳性转变，提示我们需要对该类人群进行更精密的反复监测以及关注。

当然，重复检测的最佳时间点、敏感性以及如何去判读检测结果仍然需要未来规模更大、长期的研究方能进一步完善和确立。与此同时，考虑到IGRA试验检测TB阳性率较低，该研究认为TST检测具有更高的敏感性，从而可降低假阴性率。

参考文献：

1. Munoz L, Casas S, Juanola X, Bordas X, Martinez C, Santin M. Prevention of anti-tumor necrosis factor-associated tuberculosis: a 10-year longitudinal cohort study. Clin Infect Dis 2015;60:349-56.

2. Abreu C, Magro F, Santos-Antunes J, et al. Tuberculosis in anti-TNF-alpha treated patients remains a problem in countries with an intermediate incidence: analysis of 25 patients matched with a control population. J Crohns Colitis 2013;7:e486-92.

3. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010;36:1185-206.

4. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of

recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:1766-72.

5. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007;57:756-61.

(本文仅做学术交流用途)

（校对及编辑：夏璐）

译者介绍

田力，医学博士，中南大学湘雅三医院消化内科主治医师，2007年毕业于中南大学湘雅医学院临床医学七年制。全国高等医学教育学会诊断学分会青年委员，北京医学奖励基金会IBD专家委员会委员兼秘书，湖南省医学会消化内镜学专业委员会超声内镜学组委员兼秘书,湖南省IBD医师联盟核心成员兼秘书。主持2项湖南省自然科学基金及湖南省教改课题，参与多项国家及省级科研项目，参编4本专著，发表国内外论文10余篇。