近日，中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科冯永教授团队在国际医学遗传学权威学术杂志《Genetics in Medicine》（影响因子9.937）在线发表论文，该论文报道了耳聋基因领域最新研究成果：发现一个新的耳聋基因——ABCC1，首次发现内耳中的外排蛋白功能障碍可以导致耳聋。论文题为“Extrusion pump ABCC1 was first linked with non-syndromic hearing loss in humans by stepwise genetic analysis”。该研究团队博士生李萌、梅凌云教授为此篇论文的共同第一作者，冯永教授与中南大学湘雅医院精准分子医学研究所凌捷博士为论文的共同通讯作者，中南大学湘雅医院为论文的第一单位。

图(A):家系图 (B):家系患者听力图及(C) : ABCC1基因编码的蛋白(MRP1)的结构图

耳聋是最常见的感觉障碍之一，我国约有听力残障患者2780万。耳聋发生的原因仍不十分清楚，老龄化、遗传与环境因素及相互作用可能共同参与耳聋的发生发展。自上世纪90年代发现GJB2、SLC26A4、MYO7A等耳聋基因，遗传因素在耳聋发生中的作用越来越受到关注。随着许多常见耳聋基因已被鉴定，发现新的耳聋基因也愈加困难。一个基因携带的遗传变异可以导致患者出生就伴随耳聋；揭示这些单个基因变异引起耳聋的机制，有助于为我国超过1000万遗传性耳聋患者提供预警及研发新的治疗方法。

冯永教授作为一名临床医生，自上世纪90年代开始追随中国人类与医学遗传学开拓者、临床遗传学奠基人夏家辉院士，致力于耳聋基因相关研究；参与了我国自主克隆第一个人类致病基因——耳聋基因GJB3的工作。冯永教授及其团队自此长期坚定地开展耳聋家系收集与耳聋基因鉴定，先后收集了2000多个耳聋家系、报道了CEACAM16、ELMOD3、POU4F3、MITF等20多种耳聋基因的新致病变异；但也多次与发现耳聋新基因擦肩而过。ABCC1基因是继发现GJB3基因之后，该团队经过20多年不懈努力、第二次自主发现的耳聋新基因。

本研究源于前来就诊的遗传性耳聋患者，从研究团队前往患者家乡湖南邵东进行家系调查到发现耳聋新基因，前后历时3年多；并与美国迈阿密大学刘学忠教授密切合作完成。论文报告了采取梯级遗传分析法对该家系进行的系统遗传学研究：1.排除耳聋基因热点突变，2.全外显子组深度测序与“虚拟耳聋基因Panel”筛查，3.全基因组扫描确定连锁区间，4.根据家系内表型-基因型共分离确定致病变异并在正常人中排除，最终确定ABCC1:c.A1769G变异是该家系的致病原因，ABCC1是一个新的耳聋基因。在论文中同时提出基于全外显子组深度测序、研究具体疾病为目的生物信息学分析方法——“虚拟耳聋基因Panel” （Virtual Hearing-loss Gene Panel）和“梯级遗传分析法”（Stepwise Genetic Analysis），为全外显子组测序应用于耳聋的基础研究和临床诊断提供了新的思路，得到了《Genetics in Medicine》杂志的认可。

ABCC1基因定位于染色体16p13.1，编码一种外排蛋白——多药耐药蛋白1 (MRP1)。之前有研究提示，该基因所在的16p13.1染色体微缺失可导致患者普遍性发育障碍，包括言语发展迟缓、行为异常、学习困难和听力障碍，有些患者永久性感音神经性听力丧失，或伴有内耳畸形；是ABCC1基因可能与耳聋相关的线索。本论文报告了ABCC1基因在小鼠内耳血管纹和蜗轴听神经等结构内表达，ABCC1:c.A1769G变异导致mRNA不稳定和蛋白外排功能显著下降；该基因可能通过参与某些内耳物质的外排、在维持血迷路屏障和内耳迷路环境的稳态中发挥重要作用、与耳聋相关。本研究不仅发现ABCC1是一个耳聋基因，并提出内耳中发挥外排功能的这类蛋白可以导致耳聋，极大地丰富了遗传性耳聋的基因谱。此前已知的耳聋基因主要涉及间隙连接蛋白、离子通道蛋白、细胞骨架相关蛋白、转录因子等，本研究提出一类新的可能与耳聋相关的基因，为研究耳聋的致病机制提供了新的方向。

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